Las Cefalosporinas son..

Antibióticos Beta-Lactámicos muy parecidos a las penicilinas que actúan inhibiendo la síntesis de la pared celular bacteriana.

Son una gran herramienta para el tratamiento de infecciones por gérmenes Gram positivos y Gram negativos, sobre todo si son productores de beta-lactamasas.

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La historia de las cefalosporinas se inicia en 1948, con G. Brotzu en Cagliari-Italia, con el aislamiento de un hongo Cephalosporium acremonium, cuyo extracto crudo mostraba acción bactericida frente a gérmenes grampositivos y gramnegativos. 

Luego en el año 1951, en Oxford-Inglaterra, H. Florey descubrió varios compuestos producidos por C. acremonium con actividad antimicrobiana: cefalosporina P, cefalosporina N, cefalosporina C. Pero fue recién en 1963 que comenzó su aplicación clínica cuando se logró la síntesis de cefalosporinas semisintéticas.

Estructura Química

Poseen un anillo ß - lactámico, y en vez del anillo pentagonal de tiazolidona de las penicilinas, tienen un anillo hexagonal de dihidrotiazina.   

Figura 1.Estructura química de las cefalosporinas.

Las cefalosporinas C, N y P se obtuvieron del Cephalosporium, siendo la C la base de las nuevas cefalosporinas. A partir de ella se obtiene el ácido 7-aminocefalosporánico (7-ACA), que ha sido modificado con diferentes cadenas laterales, dando lugar a tres generaciones bien diferenciadas y a una cuarta que se está iniciando en la actualidad. 

Las variaciones introducidas en C7 del 7-ACA modifican su actividad antibacteriana, la sustitución en posición 3 del anillo dihidrotiazínico origina modificaciones de carácter farmacocinético, y la presencia del grupo metiltiotetrazol en la posición 3 del anillo dihidrotiazolidínico está relacionado con efectos adversos concretos: alteraciones de la coagulación e intolerancia al alcohol. 

Las moléculas con un grupo metoxi en posición 7 del 7-ACA constituyen el grupo de las Cefamicinas. Se está ensayando producir cefalosporinas con efecto antibacteriano dual, las cuales resultan químicamente estables y han demostrado tener una gran actividad contra un amplio número de bacterias gram-positivas y gram-negativas. 

 Estas cefalosporinas de acción dual se crean enlazando quinolonas (ejemplo: ciprofloxacina) a la posición 3’ de la cefalosporinas a través de un enlace ester, a una función carbonato o a una unión a través de un nitrógeno cuaternario.

Clasificación y espectro de acción

Figura 2. Mecanismo de acción de las cefalosporinas de primera generación.

Figura 3. Mecanismo de acción de las cefalosporinas de segunda generación.

Figura 4. Mecanismo de acción de las cefalosporinas de tercera generación.

Figura 5. Mecanismo de acción de las cefalosporinas de cuarta generación.

Figura 6. Actividad de las cefalosporinas contra algunas bacterias.

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farmacocinética

En cuanto a las vías de administración, la absorción por vía digestiva, la vida media y pasaje por la barrera meníngea, hay grandes diferencias entre las distintas cefalosporinas.

 Las de administración oral son rápidamente absorbidas en el tracto gastrointestinal. Esta absorción puede estar afectada por la coadministración de alimentos o antiácidos. 

  -Mejor absorbidas con el estómago vacío: Cefaclor, Cefadroxil, Cefalexín y Cefradinel.

  -Mejor absorbidas junto con las comidas: Cefuroxime axetil y Cefpodoxime proxetil.

 Los antiácidos pueden disminuir la absorción de Cefpodoxime Proxetil, pero no de otras cefalosporinas. La absorción variable de Cefuroxime-axetil es posible que sea la causa de sus frecuentes efectos secundarios gastrointestinales.

Difunden y penetran bien en los tejidos y fluidos corporales, aunque ninguna de las cefalosporinas de 1ª generación o de uso oral alcanzan niveles terapéuticos en líquido céfaloraquídeo (LCR). De las de 2ª generación sólo Cefuroxime llega a esos niveles, aunque es menos eficaz que Ceftriaxona o Cefotaxime para el tratamiento de meningitis. Ceftriaxona, Cefotaxime, Ceftazidima y Ceftizoxima penetran bien las meninges inflamadas, alcanzando niveles terapéuticos.

  
En caso de insuficiencia renal debe ajustarse la dosis o espaciar los intervalos de dosificación. 

Los agentes bloqueadores de los túbulos (probenecid) pueden aumentar sustancialmente los valores séricos, porque retardan la secreción tubular de la mayoría de las cefalosporinas, pero no del moxalactam. 

  MECANISMO DE ACCIÓN

Son antibióticos con acción bactericida, el cual produce la muerte a las bacterias.

Igual que otros antibióticos betalactámicos, las cefalosporinas ejercen su principal efecto antimicrobiano bactericida interfiriendo la síntesis del peptidoglicano, que es el componente estructural principal de la pared bacteriana, y activando enzimas autolíticas de la misma.

El peptidoglicano esta formado por largas cadenas polisacarídicas en las que se alternan residuos de N - acetil glucosamina (NAG)  y acido N- acetil muramico (NAM). Entre estas cadenas existen entrecruzamientos o puentes de naturaleza polipeptídicos que determinan una estrtctura similar a una malla y confieren rigidez a la pared celular. 

Tanto el NAG como el NAM y los polipéptidos son sintetizados en el citoplasma bacteriano y luego transportados a  través de la membrana. Luego, son ensamblados fuera de ella mediante diversas enzimas denominadas transpeptidasas, carboxipeptidasas y endopeptidasas.  Estas enzimas, responsables de las ultimas etapas de la síntesis del péptidoglicano se localizadan a nivel de la membrana citoplásmica y son el sitio blanco de los antibióticos betalactámicos.   

Se conocen como proteínas fijadoras de penicilinas o PBP.  El sector amida de los betalactámicos es similar a la D- alanyl D alanina, sustrato natural de los betalactámicos. La unión de las PBP al antibiótico determina la inactivación de la enzima.

Las distintas especies bacterianas varían ampliamente en tipo, número, estructura y funcionalidad de las PBP, así como la afinidad de estas  mismas por los distintos betalactámicos.

El efecto de un determinado betalactámico depende de la inactivación de determinadas PBP y la importancia de esa PBP en la sintesis de la pared celular.

Además el efecto bactericida de las cefalosporinas y otros betalactamicos podría deberse a  la activación de ciertas enzimas autolíticas.

Frente a P. aeruginosa su acción es bacteriostática.

Al igual que las penicilinas, su efecto antimicrobiano se relaciona con el tiempo que permanece el antibiótico en concentraciones superiores a la CIM (tiempo-dependencia). Por eso las dosis deben ser administradas con cortos intervalos, salvo aquellos que tienen larga vida media.

Antibióticos Betalactámicos

MECANISMOS DE RESISTENCIA BACTERIANA 

Las bacterias logran hacerse resistentes a las cefalosporinas por diferentes mecanismos, estos pueden deberse a la incapacidad del antibiótico para llegar al sitio donde ejerce su acción, o por cambios que sufren las proteínas de unión, las cuales son blanco de las cefalosporinas, y por lo tanto disminuye enormemente la afinidad del antibiótico a estas proteínas o no logran ligarse a estas. 

Si el antibiótico se une sólo con una enzima a la que inactiva, una mutación en dicha enzima puede llevar a la resistencia, sin embargo, esta no es aparentemente una causa común de resistencia, ya que la mayoría de estos antibióticos se unen a varias proteínas de unión diferentes. 

La forma de resistencia más común de las cefalosporinas es debido a la destrucción de las mismas por hidrólisis del anillo beta-lactámico. Algunos microorganismos gram-positivos liberan grandes cantidades relativas de beta-lactamasas; la localización de sus enzimas en el espacio periplasmático puede determinar de forma más efectiva su capacidad para destruir cefalosporinas cuando se difunden a sus blancos en la membrana interna. Las cefalosporinas, sin embargo, tienen una sensibilidad variable a las beta-lactamasas. 

Por ejemplo: 

 -Agentes de primera generación como: Cefazolina es más susceptible a la hidrólisis por parte de las beta-lactamasas del Staphylococcus aureus que la cefalotina. 

 -Agentes de tercera generación como: Cefoxitina, Cefuroxime y Cefalosporinas son más resistentes a la hidrólisis por Beta-lactamasas producidas por bacterias gram-negativas que las cefalosporinas de primera generación, y son más susceptibles a la hidrólisis por inducción cromosomal de Beta-lactamasas tipo I. La inducción de estas Beta-lactamasas tipo I ha ido en aumento, al tratar infecciones causadas por bacilos gram-negativos aerobios (ejemplo: P. aeruginosa, Enterobacter spp., Serratia, entre otras), con cefalosporinas de segunda y tercera generación e Imipenem y por tanto ha crecido la resistencia hacia las cefalosporinas de tercera generación.

 -Agentes de cuarta generación son pobres inductoras de Beta-lactamasas del tipo I y por tanto son menos susceptibles a la hidrólisis por estas Beta-lactamasas en relación a las de tercera generación. 

Algunas cepas bacterianas resultan resistentes a pesar de no poder producir la hidrólisis de los antibióticos Beta-lactámicos y por otro lado, bacterias productoras de Beta-lactamasas que son capaces de destruir a las cefalosporinas resultan susceptibles a estas. 

Por lo que podemos inferir que no siempre existe correlación entre resistencia a las Beta-lactamasas y capacidad antibacteriana.

PRECAUCIONES Y CONTRAINDICACIONES

Las cefalosporinas son nefrotóxicas, su efecto es evidente cuando coexiste una lesión previa.

En cuanto a la hipersensibilidad es poco común en veterinaria, pero pueden presentarla pacientes con antecedentes de alergia a otros b-lactamicos.

Las dosis muy altas o el uso prolongado puede producir neurotoxicosis, hepatitis, nefritis intersticial y necrosis tubular. 

Interacciones medicamentosas

Las cefalosporinas pueden interactuar con diferentes fármacos, por ejemplo, si se administran conjuntamente con otros Beta-lactámicos pueden resultar antagónicos mientras que si se asocian con aminoglicósidos tienen una acción sinérgica, pero son incompatibles en la misma solución.

    Su efecto nefrotóxico se potencia al ser asociadas con diuréticos potentes, como furosemida o ácido etacrínico y también si se están administrando junto con Probenecid o Fenilbutazona, ya que tienen que competir con éstos por la secreción a nivel de los túbulos renales. El Probenecid también puede prolongar la vida media biológica del medicamento al interferir con su eliminación renal. Las que se unen a proteínas plasmáticas pueden desplazar o ser desplazadas por otros fármacos como sulfamidas, oxifenbutazona, fenilbutazona, sulfonilureas, dicumarínicos y pentotal sódico, por lo que estos casos se deben ajustar la dosis para evitar que se produzcan efectos tóxicos.

   La neurotoxicidad se presenta con el uso de cefalosporinas en pacientes con insuficiencia renal. Presentan sinergismo con la fosfomicina y son antagónicos con Rifampicina, Cloranfenicol y Tetraciclinas. Combinar cefalosporinas con cierto tipo de medicamentos puede aumentar el riesgo de sangrado, ya que producen alteraciones de la coagulación sanguínea o de la agregación plaquetaria. 

  Entre las drogas que tienen este efecto cuando se toman con cefalosporinas se encuentran; los anticoagulantes orales como la warfarina porque aumentan su efecto farmacológico y esto se refleja en un aumento del tiempo de protrombina, los medicamentos que reducen la viscosidad sanguínea, como la pentoxifilina y los anticonvulsionantes como el ácido valproico.

  La determinación de creatinina por el método de Jaffe es interferida por el uso de Cefoxitina, Cefalotina y Ceforanida, dando falsos positivos en un alto porcentaje. Las cefalosporinas pueden modificar las pruebas de laboratorio causando falsos positivos en la determinación de glucosuria mediante pruebas de reducción de sulfato de cobre.

PREPARADOS COMERCIALES EN COLOMBIA DE USO VETERINARIO 

 

Estudios
realizados sobre cefalosporinas

 

http://www.scielo.cl/scielo.php?script=sci_arttext&pid=S0716-10182001000100002

Propiedades microbiológicas, clasificación y relación estructura-actividad de cefalosporinas e importancia de las cefalosporinas de cuarta generación

 

http://www.scielo.cl/scielo.php?script=sci_arttext&pid=S0716-10182002019200004

Etapas en la evaluación de diferentes cefalosporinas: Un flujograma lógico 

 

 

http://www.medigraphic.com/pdfs/revenfinfped/eip-2012/eip121h.pdf

CEFALOSPORINAS PARENTERALES

 

http://www.seq.es/seq/0214-3429/28/1/gomez.pdf

 Los betalactámicos en la práctica clínica

http://scielo.sld.cu/scielo.php?script=sci_arttext&pid=S0034-75152001000300011

CEFALOSPORINAS

http://revista.cnic.edu.cu/revistaCB/articulos/antibi%C3%B3ticos-cefalospor%C3%A1nicos-actualidades-y-perspectivas

  Antibióticos cefalosporánicos: Actualidades y perspectivas 

http://www.scielo.org.ve/scielo.php?script=sci_arttext&pid=S0798-04692002000200003

CEFALOSPORINAS. DE LA PRIMERA A LA CUARTA GENERACIÓN








Bibliografía:

Infecto.edu.uy. (2016). [online] Available at: http://www.infecto.edu.uy/terapeutica/atbfa/cef/CEFALOSPORINAS.htm [Accessed 26 Sep. 2016].

Rivas, K., Rivas, M., Dávila, E. and Rodríguez, M. (2002). Cefalosporinas: De la Primera a la Cuarta Generación. Revista de la Facultad de Medicina, [online] 25(2), pp.142-153. Available at: http://www.scielo.org.ve/scielo.php?script=sci_arttext&pid=S0798-04692002000200003 [Accessed 26 Sep. 2016].

Anon, (2016). [online] Available at: http://bvs.sld.cu/revistas/act/vol8_1_98/act05198.pdf [Accessed 26 Sep. 2016].

cuestionario

UNIVERSIDAD DE CIENCIAS APLICADAS Y AMBIENTALES U.D.C.A.

FARMACOLOGÍA GENERAL

Prof. Alejandra Araque

CUESTIONARIO CEFALOSPORINAS

María Carolina Cantillo Becerra

Alejandra Avilán Pinilla

1.       ¿En qué año comenzó la aplicación clínica de las cefalosporinas y que se logró?

Rta: en el año 1963 y se logró la síntesis de cefalosporinas semisintéticas

2.       ¿Cuáles son las características más destacadas de la familia de los beta-lactámicos?

Rta: ser altamente activos, amplio espectro de acción, fácil administración y escasa toxicidad

3.       ¿En base a que se clasifican las cefalosporinas?

Rta: con base al espectro de actividad para gérmenes grampositivos y gramnegativos

4.       ¿Qué generación es más estable  frente a las betalactamasas?

Rta: las  cefalosporinas de tercera y cuarta generación son más estables que las de primera y segunda frente a estas enzimas

5.       ¿Qué generación es las más activas frente a los cocos grampositivos aerobios?

Rta: la primera generación es la más activa para la mayoría de estos

6.       ¿Cómo se aumenta la biodisponibilidad cefuroxime-axetil y cefpodoxime proxetil?

Rta: se aumenta cuando se toma junto con las comidas

7.       ¿Cuánto tiempo de vida media tienen las cefalosporinas y cada cuanto tienen que ser administradas?

Rta: tienen una corta vida media por lo que deben ser administradas cada 6 u 8 horas

8.       ¿Las cefalosporinas donde ejercen su principal efecto?

Rta: Ejercen su principal efecto antimicrobiano bactericida interfiriendo la síntesis del peptidoglicano que es el componente estructural principal de la pared bacteriana

9.       ¿Por qué los las dosis de cefalosporinas deben ser administradas en cortos intervalos?

Rta: por su efecto antimicrobiano que  se relaciona con el tiempo que permanece el antibiótico en concentraciones superiores a la CIM (tiempo-dependencia)

10.   ¿Cuáles son los tipos de resistencia de las cefalosporinas?

Rta: 1) inactivación enzimática de la droga, 2) incapacidad de la droga de alcanzar su "sitio blanco", 3) alteraciones en las PBP ("sitio blanco").

11.   ¿Cuál es el mecanismo de resistencia más importante de las cefalosporinas?

Rta: es la hidrolisis enzimática

12.   ¿Por qué las cefalosporinas son drogas de elección para el inicio del tratamiento empírico en muchas situaciones clínicas?

Rta: por su amplio espectro y baja toxicidad

13.   ¿Cuáles son los efectos adversos más frecuentes de las cefalosporinas?

Rta: reacciones cutáneas de hipersensibilidad, reacciones gastrointestinales y alteraciones de laboratorio

14.   ¿Cuáles son las vías de excreción más importantes de las cefalosporinas?

Rta: eliminación por vía renal y secreción biliar

15.   ¿para que están indicadas las cefalosporinas de primera generación?

Rta: infecciones de tracto respiratorio, tracto urinario, de la piel, tracto biliar, huesos, articulaciones, genitales, septicemia, endocarditis y profilaxis pre-operatoria

16.   ¿Cuáles son las reacciones adversas por la administración de cefalosporinas de primera generación?

Rta: hipersensibilidad, leucopenia, trombocitopenia, neutropenia, anorexia, diarrea, prurito genital y anal.

17.   ¿De cuánto tiempo es la vida media y cuál es la vida de excreción de las cefalosporinas de segunda generación?

Rta: la vida media es de 45 minutos y se excreta sin cambios por la orina

18.   ¿Cuáles son las reacciones adversas a las cefalosporinas e segunda generación?

Rta: diarrea, nausea, vomito, eritema multiforme, artritis, fiebre, urticaria y eosinofilia.

19.   ¿la Ceftriaxona es una cefalosporina de que generación?

Rta: es una cefalosporina de tercera generación

20.   ¿La Cefepima y la Cefonicid a que generación de cefalosporinas pertenecen?

Rta: estas cefalosporinas pertenecen a la cuarta generación

21.   ¿Con que otros antimicrobianos no se pueden mezclar las cefalosporinas?

Rta: anfenicoles, macrólidos, tetraciclinas y sulfas

22.   ¿Cuál es la única cefalosporina parenteral de primera generación que aún tiene uso general?

Rta: Cefazolina

23.   ¿De las siguientes cefalosporinas cual es la que se utiliza de primera elección  para tratar infecciones urinarias y fiebre tifoidea?

a.       Ciprofloxacina                                                    b. Oxaciclina

c.    Cefprozilo                                                            d. Cefamandol

24.   ¿la cefepima es una cefalosporina de que generación?

a.       Segunda generación                                       b.  Primera generación

c.  Cuarta generación                                             d. Tercera generación

25.   En la prevención de las infecciones en heridas quirúrgicas, antes de iniciar una cirugía no contaminada conviene administrar:

a.       Una penicilina                                                  b. una cefalosporina de cuarta generación

c. Una cefalosporina de primera generación                  d. Una tetraciclina

26.   En los bovinos, ¿En qué enfermedad son utilizadas las cefalosporinas y que preparado comercial es el adecuado para usar en estos casos?

Rta: constituyen un recurso grande en el tratamiento de la mastitis y la Cefapirina sódica es la recomendada para estos casos

27.   ¿Por qué vía se administra y cuál es el tiempo de vida media de la Ceftiofuro sódico?

Rta: se aplica vía intramuscular y su tiempo de vida media es de 3 horas y media a cuatro horas en vacas, cerdos y caballos.

28.   ¿Cuáles eran las cefalosporinas más usadas en medicina humana también utilizadas en medicina veterinaria que ya no se utilizan en medicina humana?

Rta: Cefadroxilo y Cefalexina

29.   ¿Cuáles son las principales precauciones a la hora de utilizar cefalosporinas?

Rta: alergias, diabetes, fenilcetonuria, embarazo y lactancia materna entre otras

30.   ¿Cuáles son las cefalosporinas de elección para la terapéutica empírica y por qué?

Rta: Cefalosporinas de primera generación por su actividad predominante frente a cocos grampositivos