Antibióticos Beta-Lactámicos
muy parecidos a las penicilinas que actúan inhibiendo la síntesis de la pared
celular bacteriana.
Son una
gran herramienta para el tratamiento de infecciones por gérmenes Gram positivos
y Gram negativos, sobre todo si son productores de beta-lactamasas.
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La historia de las cefalosporinas
se inicia en 1948, con G. Brotzu en Cagliari-Italia, con el aislamiento de un
hongo Cephalosporium acremonium, cuyo extracto crudo mostraba acción
bactericida frente a gérmenes grampositivos y gramnegativos.
Luego en el año 1951, en Oxford-Inglaterra, H. Florey descubrió varios compuestos producidos
por C. acremonium con actividad antimicrobiana: cefalosporina P, cefalosporina N,
cefalosporina C. Pero fue recién en 1963 que comenzó su aplicación clínica
cuando se logró la síntesis de cefalosporinas semisintéticas.
Estructura
Química
Poseen un anillo ß - lactámico, y en vez del anillo pentagonal
de tiazolidona de las penicilinas, tienen un anillo hexagonal
de dihidrotiazina.
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| Figura 1.Estructura química de las cefalosporinas. |
Las cefalosporinas C, N y P se
obtuvieron del Cephalosporium, siendo la C la base de las nuevas
cefalosporinas. A partir de ella se obtiene el ácido 7-aminocefalosporánico
(7-ACA), que ha sido modificado con diferentes cadenas laterales, dando lugar a
tres generaciones bien diferenciadas y a una cuarta que se está iniciando en la
actualidad.
Las variaciones introducidas en C7 del 7-ACA modifican su actividad
antibacteriana, la sustitución en posición 3 del anillo dihidrotiazínico
origina modificaciones de carácter farmacocinético, y la presencia del grupo
metiltiotetrazol en la posición 3 del anillo dihidrotiazolidínico está
relacionado con efectos adversos concretos: alteraciones de la coagulación e
intolerancia al alcohol.
Las moléculas con un grupo metoxi en posición 7 del
7-ACA constituyen el grupo de las Cefamicinas. Se está ensayando producir cefalosporinas
con efecto antibacteriano dual, las cuales resultan químicamente estables y han
demostrado tener una gran actividad contra un amplio número de bacterias
gram-positivas y gram-negativas.
Estas cefalosporinas de acción dual se crean enlazando quinolonas (ejemplo: ciprofloxacina) a la posición 3’ de la cefalosporinas a través de un enlace ester, a una función carbonato o a una unión a través de un nitrógeno cuaternario.
Estas cefalosporinas de acción dual se crean enlazando quinolonas (ejemplo: ciprofloxacina) a la posición 3’ de la cefalosporinas a través de un enlace ester, a una función carbonato o a una unión a través de un nitrógeno cuaternario.
Clasificación y espectro de acción
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| Figura 2. Mecanismo de acción de las cefalosporinas de primera generación. |
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| Figura 3. Mecanismo de acción de las cefalosporinas de segunda generación. |
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| Figura 4. Mecanismo de acción de las cefalosporinas de tercera generación. |
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| Figura 5. Mecanismo de acción de las cefalosporinas de cuarta generación. |
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| Figura 6. Actividad de las cefalosporinas contra algunas bacterias. |
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farmacocinética
En cuanto a las vías de
administración, la absorción por vía digestiva, la vida media y pasaje por la
barrera meníngea, hay grandes diferencias entre las distintas cefalosporinas.
Las de administración oral son rápidamente absorbidas en el tracto
gastrointestinal. Esta absorción puede estar afectada por la coadministración
de alimentos o antiácidos.
-Mejor absorbidas con el
estómago vacío: Cefaclor, Cefadroxil, Cefalexín y Cefradinel.
-Mejor absorbidas junto con las comidas: Cefuroxime axetil y Cefpodoxime proxetil.
Los antiácidos pueden disminuir la absorción de Cefpodoxime Proxetil, pero no de otras cefalosporinas. La absorción variable de Cefuroxime-axetil es posible que sea la causa de sus frecuentes efectos
secundarios gastrointestinales.
Difunden y penetran bien en los
tejidos y fluidos corporales, aunque ninguna de las cefalosporinas de 1ª
generación o de uso oral alcanzan niveles terapéuticos en líquido céfaloraquídeo (LCR). De las de 2ª
generación sólo Cefuroxime llega a esos niveles, aunque es menos eficaz que Ceftriaxona o Cefotaxime para el tratamiento de meningitis. Ceftriaxona, Cefotaxime, Ceftazidima y Ceftizoxima penetran bien las meninges inflamadas,
alcanzando niveles terapéuticos.
En caso de insuficiencia renal debe ajustarse la dosis o espaciar los intervalos de dosificación.
Los agentes
bloqueadores de los túbulos (probenecid) pueden aumentar
sustancialmente los valores séricos, porque retardan la secreción tubular de la
mayoría de las cefalosporinas, pero no del moxalactam.
MECANISMO DE ACCIÓN
Son antibióticos con acción
bactericida, el cual produce la muerte a las bacterias.
Igual que otros antibióticos
betalactámicos, las cefalosporinas ejercen su principal efecto antimicrobiano
bactericida interfiriendo la síntesis del peptidoglicano, que es el componente
estructural principal de la pared bacteriana, y activando enzimas autolíticas
de la misma.
El peptidoglicano esta formado por
largas cadenas polisacarídicas en las que se alternan residuos de N - acetil
glucosamina (NAG) y acido N- acetil
muramico (NAM). Entre estas cadenas existen entrecruzamientos o puentes de naturaleza
polipeptídicos que determinan una estrtctura similar a una malla y confieren
rigidez a la pared celular.
Tanto el NAG como el NAM y los polipéptidos son
sintetizados en el citoplasma bacteriano y luego transportados a través de la membrana. Luego, son ensamblados
fuera de ella mediante diversas enzimas denominadas transpeptidasas,
carboxipeptidasas y endopeptidasas.
Estas enzimas, responsables de las ultimas etapas de la síntesis del
péptidoglicano se localizadan a nivel de la membrana citoplásmica y son el sitio
blanco de los antibióticos betalactámicos.
Se conocen como proteínas fijadoras de penicilinas o PBP. El sector amida de los betalactámicos es similar a la D- alanyl D alanina, sustrato natural de los betalactámicos. La unión de las PBP al antibiótico determina la inactivación de la enzima.
Las distintas especies
bacterianas varían ampliamente en tipo, número, estructura y funcionalidad de
las PBP, así como la afinidad de estas
mismas por los distintos betalactámicos.
El efecto de un determinado
betalactámico depende de la inactivación de determinadas PBP y la importancia
de esa PBP en la sintesis de la pared celular.
Además el efecto bactericida de
las cefalosporinas y otros betalactamicos podría deberse a la activación de ciertas enzimas autolíticas.
Frente a P. aeruginosa su acción
es bacteriostática.
Al igual que las penicilinas, su
efecto antimicrobiano se relaciona con el tiempo que permanece el antibiótico
en concentraciones superiores a la CIM (tiempo-dependencia). Por eso las dosis
deben ser administradas con cortos intervalos, salvo aquellos que tienen larga
vida media.
Antibióticos Betalactámicos
MECANISMOS DE RESISTENCIA BACTERIANA
Las bacterias logran hacerse
resistentes a las cefalosporinas por diferentes mecanismos, estos pueden
deberse a la incapacidad del antibiótico para llegar al sitio donde ejerce su
acción, o por cambios que sufren las proteínas de unión, las cuales son blanco
de las cefalosporinas, y por lo tanto disminuye enormemente la afinidad del
antibiótico a estas proteínas o no logran ligarse a estas.
Si el antibiótico se une sólo con una enzima a la que inactiva, una mutación en dicha enzima puede llevar a la resistencia, sin embargo, esta no es aparentemente una causa común de resistencia, ya que la mayoría de estos antibióticos se unen a varias proteínas de unión diferentes.
La forma de resistencia más común de las
cefalosporinas es debido a la destrucción de las mismas por hidrólisis del
anillo beta-lactámico. Algunos microorganismos gram-positivos liberan grandes
cantidades relativas de beta-lactamasas; la localización de sus enzimas en el
espacio periplasmático puede determinar de forma más efectiva su capacidad para
destruir cefalosporinas cuando se difunden a sus blancos en la membrana
interna. Las cefalosporinas, sin embargo, tienen una sensibilidad variable a
las beta-lactamasas.
Por ejemplo:
-Agentes de primera generación como: Cefazolina
es más susceptible a la hidrólisis por parte de las beta-lactamasas del
Staphylococcus aureus que la cefalotina.
-Agentes de tercera generación como: Cefoxitina, Cefuroxime y
Cefalosporinas son más resistentes a la hidrólisis por
Beta-lactamasas producidas por bacterias gram-negativas que las cefalosporinas
de primera generación, y son más
susceptibles a la hidrólisis por inducción cromosomal de Beta-lactamasas tipo
I. La inducción de estas Beta-lactamasas tipo I ha ido en aumento, al tratar
infecciones causadas por bacilos gram-negativos aerobios (ejemplo: P.
aeruginosa, Enterobacter spp., Serratia, entre otras), con cefalosporinas de
segunda y tercera generación e Imipenem y por tanto ha crecido la resistencia
hacia las cefalosporinas de tercera generación.
-Agentes de cuarta generación son
pobres inductoras de Beta-lactamasas del tipo I y por tanto son menos
susceptibles a la hidrólisis por estas Beta-lactamasas en relación a las de
tercera generación.
Algunas cepas bacterianas resultan resistentes a pesar de
no poder producir la hidrólisis de los antibióticos Beta-lactámicos y por otro
lado, bacterias productoras de Beta-lactamasas que son capaces de destruir a
las cefalosporinas resultan susceptibles a estas.
Por lo que podemos inferir
que no siempre existe correlación entre resistencia a las Beta-lactamasas y
capacidad antibacteriana.
PRECAUCIONES Y CONTRAINDICACIONES
Las cefalosporinas son nefrotóxicas, su efecto es evidente cuando coexiste una lesión previa.
En cuanto a la hipersensibilidad es poco común en veterinaria, pero pueden presentarla pacientes con antecedentes de alergia a otros b-lactamicos.
Las dosis muy altas o el uso prolongado puede producir neurotoxicosis, hepatitis, nefritis intersticial y necrosis tubular.
Interacciones medicamentosas
Las cefalosporinas pueden
interactuar con diferentes fármacos, por ejemplo, si se administran
conjuntamente con otros Beta-lactámicos pueden resultar antagónicos mientras
que si se asocian con aminoglicósidos tienen una acción sinérgica, pero son
incompatibles en la misma solución.
Su efecto nefrotóxico se potencia al ser
asociadas con diuréticos potentes, como furosemida o ácido etacrínico y también
si se están administrando junto con Probenecid o Fenilbutazona, ya que tienen
que competir con éstos por la secreción a nivel de los túbulos renales. El
Probenecid también puede prolongar la vida media biológica del medicamento al
interferir con su eliminación renal. Las que se unen a proteínas plasmáticas
pueden desplazar o ser desplazadas por otros fármacos como sulfamidas, oxifenbutazona,
fenilbutazona, sulfonilureas, dicumarínicos y pentotal sódico, por lo que estos
casos se deben ajustar la dosis para evitar que se produzcan efectos tóxicos.
La neurotoxicidad se presenta con el uso de
cefalosporinas en pacientes con insuficiencia renal. Presentan sinergismo con
la fosfomicina y son antagónicos con Rifampicina, Cloranfenicol y
Tetraciclinas. Combinar cefalosporinas con cierto tipo de medicamentos puede
aumentar el riesgo de sangrado, ya que producen alteraciones de la coagulación
sanguínea o de la agregación plaquetaria.
Entre las drogas que tienen este
efecto cuando se toman con cefalosporinas se encuentran; los anticoagulantes
orales como la warfarina porque aumentan su efecto farmacológico y esto se
refleja en un aumento del tiempo de protrombina, los medicamentos que reducen
la viscosidad sanguínea, como la pentoxifilina y los anticonvulsionantes como
el ácido valproico.
La determinación de creatinina por el
método de Jaffe es interferida por el uso de Cefoxitina, Cefalotina y
Ceforanida, dando falsos positivos en un alto porcentaje. Las cefalosporinas
pueden modificar las pruebas de laboratorio causando falsos positivos en la
determinación de glucosuria mediante pruebas de reducción de sulfato de cobre.
CEFALOSPORINAS. DE LA PRIMERA A LA CUARTA GENERACIÓN
Bibliografía:
Infecto.edu.uy. (2016). [online] Available at: http://www.infecto.edu.uy/terapeutica/atbfa/cef/CEFALOSPORINAS.htm [Accessed 26 Sep. 2016].
Rivas, K., Rivas, M., Dávila, E. and Rodríguez, M. (2002). Cefalosporinas: De la Primera a la Cuarta Generación. Revista de la Facultad de Medicina, [online] 25(2), pp.142-153. Available at: http://www.scielo.org.ve/scielo.php?script=sci_arttext&pid=S0798-04692002000200003 [Accessed 26 Sep. 2016].
Anon, (2016). [online] Available at: http://bvs.sld.cu/revistas/act/vol8_1_98/act05198.pdf [Accessed 26 Sep. 2016].
PREPARADOS COMERCIALES EN COLOMBIA DE USO VETERINARIO
Estudios
realizados sobre cefalosporinas
realizados sobre cefalosporinas
 | ||
| http://www.scielo.cl/scielo.php?script=sci_arttext&pid=S0716-10182001000100002 |
 |
| http://www.scielo.cl/scielo.php?script=sci_arttext&pid=S0716-10182002019200004 |
 |
| http://www.medigraphic.com/pdfs/revenfinfped/eip-2012/eip121h.pdf |
 |
| http://www.seq.es/seq/0214-3429/28/1/gomez.pdf |
 |
| http://scielo.sld.cu/scielo.php?script=sci_arttext&pid=S0034-75152001000300011 |
 |
| http://revista.cnic.edu.cu/revistaCB/articulos/antibi%C3%B3ticos-cefalospor%C3%A1nicos-actualidades-y-perspectivas |
 |
| http://www.scielo.org.ve/scielo.php?script=sci_arttext&pid=S0798-04692002000200003 |
Bibliografía:
Infecto.edu.uy. (2016). [online] Available at: http://www.infecto.edu.uy/terapeutica/atbfa/cef/CEFALOSPORINAS.htm [Accessed 26 Sep. 2016].
Rivas, K., Rivas, M., Dávila, E. and Rodríguez, M. (2002). Cefalosporinas: De la Primera a la Cuarta Generación. Revista de la Facultad de Medicina, [online] 25(2), pp.142-153. Available at: http://www.scielo.org.ve/scielo.php?script=sci_arttext&pid=S0798-04692002000200003 [Accessed 26 Sep. 2016].
Anon, (2016). [online] Available at: http://bvs.sld.cu/revistas/act/vol8_1_98/act05198.pdf [Accessed 26 Sep. 2016].
cuestionario
UNIVERSIDAD DE CIENCIAS
APLICADAS Y AMBIENTALES U.D.C.A.
FARMACOLOGÍA GENERAL
Prof. Alejandra Araque
CUESTIONARIO
CEFALOSPORINAS
María Carolina Cantillo Becerra
Alejandra Avilán Pinilla
1.
¿En qué año comenzó la aplicación clínica de las cefalosporinas y que
se logró?
Rta: en el año 1963 y se logró
la síntesis de cefalosporinas semisintéticas
2.
¿Cuáles son las características más destacadas de la familia de los
beta-lactámicos?
Rta: ser altamente activos,
amplio espectro de acción, fácil administración y escasa toxicidad
3.
¿En base a que se clasifican las cefalosporinas?
Rta: con base al espectro de
actividad para gérmenes grampositivos y gramnegativos
4.
¿Qué generación es más estable
frente a las betalactamasas?
Rta: las cefalosporinas de tercera y cuarta generación son más
estables que las de primera y segunda frente a estas enzimas
5.
¿Qué
generación es las más activas frente a los cocos grampositivos aerobios?
Rta: la primera generación es la más activa para
la mayoría de estos
6.
¿Cómo se
aumenta la biodisponibilidad cefuroxime-axetil y cefpodoxime proxetil?
Rta: se aumenta cuando se toma junto con las
comidas
7.
¿Cuánto
tiempo de vida media tienen las cefalosporinas y cada cuanto tienen que ser
administradas?
Rta: tienen una corta vida media por lo que deben
ser administradas cada 6 u 8 horas
8.
¿Las
cefalosporinas donde ejercen su principal efecto?
Rta: Ejercen su principal efecto antimicrobiano
bactericida interfiriendo la síntesis del peptidoglicano que es el componente
estructural principal de la pared bacteriana
9.
¿Por qué
los las dosis de cefalosporinas deben ser administradas en cortos intervalos?
Rta: por su efecto antimicrobiano que se relaciona con el tiempo que permanece el
antibiótico en concentraciones superiores a la CIM (tiempo-dependencia)
10.
¿Cuáles
son los tipos de resistencia de las cefalosporinas?
Rta: 1) inactivación enzimática de la droga, 2)
incapacidad de la droga de alcanzar su "sitio blanco", 3)
alteraciones en las PBP ("sitio blanco").
11.
¿Cuál es
el mecanismo de resistencia más importante de las cefalosporinas?
Rta: es la hidrolisis enzimática
12.
¿Por qué
las cefalosporinas son drogas de elección para el inicio del tratamiento
empírico en muchas situaciones clínicas?
Rta: por su amplio espectro y baja toxicidad
13.
¿Cuáles
son los efectos adversos más frecuentes de las cefalosporinas?
Rta: reacciones cutáneas de hipersensibilidad,
reacciones gastrointestinales y alteraciones de laboratorio
14.
¿Cuáles
son las vías de excreción más importantes de las cefalosporinas?
Rta: eliminación por vía renal y secreción biliar
15.
¿para que
están indicadas las cefalosporinas de primera generación?
Rta: infecciones de tracto respiratorio, tracto
urinario, de la piel, tracto biliar, huesos, articulaciones, genitales,
septicemia, endocarditis y profilaxis pre-operatoria
16.
¿Cuáles son
las reacciones adversas por la administración de cefalosporinas de primera
generación?
Rta: hipersensibilidad, leucopenia, trombocitopenia,
neutropenia, anorexia, diarrea, prurito genital y anal.
17.
¿De cuánto
tiempo es la vida media y cuál es la vida de excreción de las cefalosporinas de
segunda generación?
Rta: la vida media es de 45 minutos y se excreta sin
cambios por la orina
18.
¿Cuáles son
las reacciones adversas a las cefalosporinas e segunda generación?
Rta: diarrea, nausea, vomito, eritema multiforme,
artritis, fiebre, urticaria y eosinofilia.
19.
¿la
Ceftriaxona es una cefalosporina de que generación?
Rta: es una cefalosporina de tercera generación
20.
¿La Cefepima
y la Cefonicid a que generación de cefalosporinas pertenecen?
Rta: estas cefalosporinas pertenecen a la cuarta
generación
21.
¿Con que
otros antimicrobianos no se pueden mezclar las cefalosporinas?
Rta: anfenicoles, macrólidos, tetraciclinas y sulfas
22.
¿Cuál es la
única cefalosporina parenteral de primera generación que aún tiene uso general?
Rta: Cefazolina
23.
¿De las
siguientes cefalosporinas cual es la que se utiliza de primera elección para tratar infecciones urinarias y fiebre
tifoidea?
a. Ciprofloxacina b.
Oxaciclina
c.
Cefprozilo
d. Cefamandol
24.
¿la cefepima
es una cefalosporina de que generación?
a. Segunda generación b. Primera generación
c. Cuarta generación d.
Tercera generación
25.
En la
prevención de las infecciones en heridas quirúrgicas, antes de iniciar una
cirugía no contaminada conviene administrar:
a. Una penicilina
b. una cefalosporina de cuarta generación
c. Una cefalosporina de
primera generación d.
Una tetraciclina
26.
En los
bovinos, ¿En qué enfermedad son utilizadas las cefalosporinas y que preparado
comercial es el adecuado para usar en estos casos?
Rta: constituyen un recurso grande en el tratamiento
de la mastitis y la Cefapirina sódica es la recomendada para estos casos
27.
¿Por qué vía
se administra y cuál es el tiempo de vida media de la Ceftiofuro sódico?
Rta: se aplica vía intramuscular y su tiempo de vida
media es de 3 horas y media a cuatro horas en vacas, cerdos y caballos.
28.
¿Cuáles eran
las cefalosporinas más usadas en medicina humana también utilizadas en medicina
veterinaria que ya no se utilizan en medicina humana?
Rta: Cefadroxilo y Cefalexina
29.
¿Cuáles son
las principales precauciones a la hora de utilizar cefalosporinas?
Rta: alergias, diabetes, fenilcetonuria, embarazo y
lactancia materna entre otras
30.
¿Cuáles son
las cefalosporinas de elección para la terapéutica
empírica y por qué?
Rta:
Cefalosporinas de primera generación por su actividad
predominante frente a cocos grampositivos
